多巴胺在精神分裂症发病中的核心作用
众所周知，多巴胺在精神分裂症的发病机制中发挥着重要作用。最近的一项荟萃分析证实，精神分裂症患者纹状体多巴胺的合成能力以及由应激或安非他明诱导的多巴胺释放显著增强，且这两项指标均与阳性症状的严重程度相关。
社会风险因素的影像学研究进展
荟萃分析证据指出了精神分裂症的几个社会风险因素（或这些因素的替代指标）：城市成长环境、童年创伤、学业成绩低下、个人或父母从发展中国家移民到欧洲的经历、非洲裔美国人血统、听力障碍以及自闭症的存在 。
因此，一个重要的问题是，在疾病发作前，暴露这些风险因素是否会影响多巴胺功能。
1、童年创伤
我们对慢性社会应激源与纹状体多巴胺功能之间关系的 SPECT 和 PET 研究进行了系统综述，得到了相当一致的证据，表明童年创伤与纹状体多巴胺合成和释放增加之间存在关联。
这一发现表明，童年创伤与精神分裂症之间的关系可能是通过多巴胺失调介导的。相比之下，六项关于教育程度与多巴胺 D2/3 受体可用性之间关系的研究结果主要为阴性（无关联）。
2、移民经历
一项针对第一代和第二代移民（健康志愿者、有精神病高风险的受试者以及未使用过抗精神病药物的精神分裂症患者）和非移民（分为相同的三个临床组）的研究，在受试者处于扫描仪中时，让他们接触心理应激源，随后检查其纹状体多巴胺释放情况。
结果显示，每个临床组中的移民受试者，其纹状体多巴胺释放均有所增加 。这些研究人员还检查了移民和非移民中纹状体多巴胺的合成能力，将他们分为健康志愿者和有精神病高风险的受试者。移民的多巴胺合成能力高于非移民，而且这一发现同样适用于两个临床组。
3、听力障碍和自闭症
一项针对患有严重听力障碍的非精神病性年轻人的研究显示，安非他明诱导的纹状体多巴胺释放量更大，这构成了多巴胺系统敏感化的证据。而对非精神病性自闭症患者的一项调查发现，其纹状体多巴胺合成能力并未增加。
4、遗传血统差异
在纽约开展的一项针对健康人群的 PET 研究，考察了遗传 ancestry 与纹状体多巴胺 D2/3 受体可用性之间的关系。结果发现，非洲血统对背侧纹状体D2/3受体可用性呈负向预测，而欧洲血统则呈正相关。
社会地位影响的多巴胺机制复杂性
关于社会地位与多巴胺功能之间关系的研究非常有趣。首先，这种现象很复杂，因为人类属于多个等级体系（例如，外貌、智力、收入、社会和身体能力）。其次，社会地位的测量需要付出努力：在缺乏个体测量的情况下，需要依赖群体成员身份作为近似值。这正是精神分裂症社会挫败假说所采用的方法，该假说认为，在背侧纹状体多巴胺神经元的稳态控制不良的情况下，低社会地位和反复的羞辱会增加患精神分裂症的风险。
对啮齿动物的研究结果为继续这项工作提供了有力的支持。绝大多数这类研究都采用了慢性社会挫败应激程序。该程序包括将一只雄性实验小鼠放入一只体型更大、经过筛选且具有足够攻击性行为的雄性种鼠的笼中。允许它们进行 5-10 分钟的身体接触，之后用有机玻璃屏障将它们分开 24 小时。连续 10 天每天重复此过程，每次使用不同的优势鼠。三分之二的受挫小鼠会出现社交回避和类快感缺失症状，而另外三分之一则具有韧性。敏感小鼠大脑中的主要发现是，从腹侧被盖区投射到伏隔核的中脑边缘多巴胺神经元的相位放电增加，而从腹侧被盖区投射到前额叶皮层的多巴胺神经元则出现相反的效应。相比之下，有韧性的小鼠表现出正常的放电活动。
与我们的研究相关的重要一点是，社会挫败可能通过突触修剪导致中脑边缘多巴胺系统不稳定。事实上，对啮齿动物的研究表明，社会应激源，包括反复接触优势个体，会激活小胶质细胞并导致过度的突触修剪。突触的丧失会破坏皮层锥体神经元的功能，解除对其向中脑-纹状体区域投射的抑制，并使中脑-纹状体多巴胺系统不稳定。
精心设计的实验表明，多巴胺功能的这些方面是等级地位的结果，而非原因。
人类研究的现实挑战与新技术前景
该领域的人类研究面临的主要问题是，由于使用放射性示踪剂，拒绝率较高；无法在一次实验中评估多巴胺功能的多个方面；以及成本高昂。神经黑色素敏感磁共振成像等新技术正在兴起，可能有助于扩大这一研究领域。
总之，SPECT 和 PET 研究提供了初步证据，表明纹状体中多巴胺合成增加（童年创伤、移民）、多巴胺释放增加（童年创伤、移民、听力障碍）以及 D2/3 受体可用性降低（非洲裔美国人血统）。这可能与精神分裂症和相关疾病的发病机制有关。需要进一步研究社会地位与多巴胺功能之间的关系，其研究成果可能拓展至其他精神疾病领域。
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